Pada tahun 2001, Honda berhasil merebut gelar juara dunia kelas utama dengan NSR500, mengungguli Yamaha dan Suzuki dalam klasemen konstruktor, dan meluncurkan Valentino Rossi sebagai juara dunia setengah liter. Musim tersebut menandai akhir dari era 500 sebelum prototipe mesin MotoGP 990 cc diperkenalkan pada tahun 2022. Honda mengeluarkan motor MotoGP pertamanya, RC211V, yang bertahan selama lima tahun hingga musim 2006, dengan hasil memenangi hampir semua kejuaraan dunia konstruktor kecuali pada tahun 2005 yang dimenangi oleh Yamaha.
Pada tahun 2007, perubahan aturan teknis memperkenalkan mesin 800 cc, yang dikenal dengan ‘hukum Pedrosa’ dari nama pembalap Dani Pedrosa. Honda mengalami empat tahun tanpa meraih gelar juara pabrikan, sampai kedatangan Casey Stoner pada tahun 2011 yang membawa gelar juara pembalap dan konstruktor untuk Honda. Kemudian, pada tahun 2012, dengan diperkenalkannya mesin 1000 cc, muncul prototipe balap RC213V yang berhasil membawa gelar juara konstruktor kembali ke Honda.
Selanjutnya, dengan kedatangan Marc Marquez pada tahun 2013, Honda berhasil meraih enam gelar juara dalam tujuh tahun berturut-turut, hanya kalah pada tahun 2015 yang dimenangi oleh Yamaha. Namun, setelah mengalami cedera Marc Marquez dan persaingan dengan Ducati, Honda belum lagi meraih gelar pabrikan dalam enam tahun terakhir.
Pada tahun 2027, kejuaraan MotoGP akan memperkenalkan peraturan baru dengan mesin 850 cc, pengurangan efek aerodinamis, dan pemasok ban tunggal baru. Honda telah bekerja keras untuk motor baru ini yang akan dinamai ‘RC214V’ menjelang perubahan aturan tersebut. Sementara pabrikan lain seperti KTM, Aprilia, Yamaha, dan Ducati akan tetap menggunakan line-up dan nomenklatur yang sama. Hal ini menandai era baru bagi Honda dan pabrikan lainnya dalam dunia MotoGP.
